银屑病是一种炎症性疾病。局部治疗、系统治疗、生物制剂及光疗均为银屑病的治疗选择。此综述主要强调了窄谱UVB(NB-UVB)及靶向光疗的使用、用量、安全性及有效性,由英国HenryFord医院的Lim医生等人发布于近期的AmJClinDermatol杂志。
银屑病概述
银屑病累积世界上约2%人群,可发生于任何年龄,高峰期为15~20岁及55~60岁。遗传、环境、地理及感染危险因素均与银屑病相关。
银屑病是一种有遗传背景的免疫系统失调。已鉴定PSORⅠ–Ⅷ八个银屑病相关染色体位点,PSORⅠ(HLA-Cw6)是银屑病具最敏感性基因,且与早发银屑病相关。银屑病也被认为是免疫介导的疾病,因银屑病斑块有增高的T细胞、朗格汉斯细胞及中性粒细胞。TNF-α、IFN-γ、IL-12及IL-23等细胞因子在银屑病病斑块表达亦增加。特别地,IL-23通过活化Th-17细胞可诱导IL-17A、IL-17F及IL-22的产生。IFN-γ加重银屑病,应用免疫抑制剂及生物制剂(如TNF-α抑制剂、IL-12/23及IL-17抑制剂)可改善银屑病,这些亦支持银屑病的免疫失调理论。
银屑病的治疗选择包括局部治疗、口服治疗、光疗及生物制剂。鉴于银屑病患者生活质量等同于甚至低于糖尿病等其他慢性疾病,故有必要为银屑病患者提供积极的治疗。此综述重点关注光疗,尤其是UVB光疗在银屑病的应用。
光疗概览
光疗即为紫外线(UV)的应用,含或不含光敏剂,治疗银屑病有效而经济,最初在1923年由Alderson医生应用日光浴疗法而来。后来宽谱UVB(280~320nm)被用作光源,而在上世纪八十年代,则开始应用NB-UVB(311~313nm)。NB-UVB目前是全球应用最广泛的银屑病光疗方案。另外,1974年,8-甲氧补骨脂素及UVA的使用被作为了光化学疗法的形式。补骨脂素插入DNA碱基对,在UVA存在时可致DNA双链交联,以此诱导细胞凋亡。既然PUVA是一种光化学疗法,本文的「光疗」则涵盖了PUVA的内容。最后,1997年出现了靶向光疗,现同样广泛应用于银屑病的治疗。
银屑病中光疗的治疗机制是免疫调节。UV直接影响表皮的朗格汉斯细胞,抑制其呈递抗原至T细胞的能力,并因此而间接影响银屑病斑块中过表达的细胞因子及黏附分子。光疗同时亦下调细胞因子的表达,并改变细胞因子模式——由Th2反应至Th1反应。Th17细胞同样被认为有表达下调。另外提出的机制则是光疗抑制表皮增殖及血管生成,这通过干预蛋白质及核酸生成而起作用。
1.UVB光疗形式
所有银屑病的光疗方案中,BB-UVB历史最长。上世纪八十年代中期,BB-UVB则逐渐被NB-UVB取代。NB-UVB设备发出311±2nm的窄谱发射波长,已证实其疗效优于BB-UVB,且清除率及缓解率等同于PUVA。根据2009年的Cochrane综述显示,较之PUVA,NB-UVB为首选方案,因后者使用便利、潜在的致癌(长期)副作用更少。然而PUVA适用于那些NB-UVB控制不佳的高PASI(银屑病面积与严重性指数)得分的银屑病患者。
目前AAD及欧洲S-3指南推荐NB-UVB作为银屑病光疗的一线选择。NB-UVB同样可与其他方案成功联合,且家庭NB-UVB治疗可用于依从性好、治疗迫切的患者以及用于维持治疗。
靶向UVB光疗用于局限的银屑病斑块。准分子(308nm)激光或光线对局限性或顽固的银屑病皮损疗效佳。同时也用于治疗头皮银屑病;通过分开头发,可有效地传递UVB至头发覆盖区。研究显示61%患者的严重度评分减少了75%。同样的,靶向光疗后的缓解时间与标准局部治疗(如外用糖皮质激素、卡泊三醇及维A酸类)相当甚至更短。
所有形式的光疗必须由受合理训练者进行,由可提供咨询的皮肤科医生监督,如有必要,则可由患者评估。
2.NB-UVB的患者选择
NB-UVB可用于中重度泛发性银屑病,包括对外用治疗无效的点滴型银屑病。用于妊娠期或哺乳期女性同样安全。此外,NB-UVB可用于肝肾功能衰竭或HIV阳性患者。虽说光疗理论上有使HIV加重的风险,但临床观察尚未见UVB光疗有此作用。尽管在儿童中安全,但接受治疗的儿童应遵循以下指引,如光疗面板中站着不动、始终戴好护目镜、不得接触灯源。对于脓疱性及点滴型银屑病,采用NB-UVB联合其他局部治疗及系统治疗方案会更合适。
开始应用NB-UVB光疗时,通常最小要求有10%受累的体表面积(BSA)。若为头皮、手掌或足跖严重局限性银屑病或<10%BSA的局部治疗抵抗的银屑病,亦可考虑靶向光疗。
靶向UVB光疗对治疗抵抗部位的银屑病效果良好,如肘部、膝部及小腿,以及同形反应的皮损。靶向光疗在下面有更详细的讨论。
3.UVB光疗:注意事项及禁忌证
UVB光疗禁用于红斑狼疮、着色性干皮病或作用光谱
位于UVB范围的光线性皮肤病(如慢性光化性皮炎及某些日光性荨麻疹)。由于UVB可能增强光线致癌,故使用时应留意有砷摄入、电离辐射或广泛PUVA接触史的患者。使用光疗时,也要留意有黑素瘤、非典型痣、多发性非黑素瘤性皮肤癌或接受免疫抑制剂的器官移植患者(表1)。因几乎所有光敏性药物的作用谱均位于UVA范围内,同时NB-UVB光源放射谱仅有忽略不计的UVA,故应注意:NB-UVB可安全应用于正服用光敏性药物的患者。
表1.UV治疗的禁忌证及慎用建议
所有考虑光疗的患者,开始之前应全面询问病史及皮肤科查体。初始治疗后,患者应定期随访,至少每2-3月评估一次治疗反应,并按需调整治疗策略。
4.NB-UVB的剂量及方案制定
光疗之前,为所有患者提供护目镜使用的基本指导,为所有男性患者遮挡外阴部。下述指导是基于AAD指南及作者所在中心的建议。NB-UVB的剂量是基于Fitzpatrick分型或NB-UVB最小红斑剂量而定(MED-B)。
初始剂量可位于150-400mJ/cm2(根据皮肤类型),或70%MED-B,以避免红斑出现。在患者耐受的情况下,剂量每次逐渐增加10-15%直至最大剂量,躯体最大剂量为3mJ/cm2,面部为1mJ/cm2。然而,若患者无法耐受剂量的进一步增加,就只能使用较低的最大剂量。在此推荐3和1mJ/cm2的最大剂量,因为进一步增加剂量并不获得更佳效果。若治疗延误了1-2天,接下来的治疗使用相同剂量;延误1-2周,剂量降低33%;延误2-4周,降低66%。若延误超过4周,NB-UVB应使用初始剂量。作者所在中心的使用方案见表2。
表2.HenryFord医院皮肤科的NB-UVB初始剂量及方案制定指导
NB-UVB可安全地每日使用,因为UVB诱导红斑的峰值时间为24h,故每日治疗仍可评估前一次治疗的红斑情况,并按需调整剂量。然而,研究显示每周3-5次治疗效果并无显著统计学差异。为了患者的便利及依从性,大多数治疗中心的NB-UVB使用频率为每周2-3次。应告知患者,显著的改善应见于20-30次治疗期间。治疗30次未见改善,则应考虑更换治疗方案。NB-UVB的治疗应持续至皮损清除或达到稳定的治疗反应。研究显示终止治疗前的维持治疗可致更长的缓解期。然而,这必将有更高的累积UVB剂量。
一项维持治疗的提议方案为:使用最终治疗剂量治疗4周,每周1次;然后降低为75%最终剂量治疗4周,每两周1次;再降低为50%最终剂量治疗4周,每两周1次,最终停止治疗。在作者所在的HenryFord医院治疗中心,患者一旦皮损清除或达到稳定的治疗反应,治疗频率就由每周2-3次降低为每周2次,共4周,随后每周1次,共4周,最终停止治疗(表3)。
5.UVB光疗的耐受性
UVB光疗安全,且无系统性免疫抑制治疗的副作用。BB-UVB及NB-UVB的短期副作用包括红斑、瘙痒、灼热、皮肤干燥、刺痛及偶发水疱。虽不常见,但有报道UVB可激活单纯疱疹病毒感染,这与日光暴露作用相同。BB-UVB及NB-UVB的长期副作用包括光老化及理论上的光线致癌风险。然而,针对3867名光疗患者(97%为FitzpatrickⅠ-Ⅲ型皮肤)的5年以上随访研究显示,NB-UVB治疗与黑素瘤或非黑素瘤性皮肤癌的发生无显著相关性。然而,接受PUVA治疗的患者,其基底细胞癌的发生数有轻微增加。
6.副作用的治疗
短期副作用可用冷敷料、外用糖皮质激素及非甾体抗炎药治疗,必要时系统应用糖皮质激素。
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