Nature 系列专题：2018 风湿病应用领域关键进展年度回顾

利尿病课题关键功能性困难重重铜奖回顾为我们呈现了在依然的 2018 年中会所取得的关键功能性困难重重，在这些文章中会，该课题的主要专家描述了他们挑选的本铜奖 3-5 项关键功能性困难重重，概要了它们的临床负面影响，以及对局限功能性和未来研究者的负面影响。

该铜奖回顾在线发表于利尿课题合法功能性季刊 Nature Reviews Rheumatology（负面影响位点 IF：15.661）上，小编将带您领略利尿病课题中间地带困难重重的精彩内容。

1-关节炎的防范和治临床

2018 年，关节炎发作的治临床取得了重大困难重重，再次出现了一种一新由外科医生核心人物的减少血浆尿素的负责管理步骤，并有证明表明别嘌呤醚显然比非布司他具备更是好的心甲状腺耐用功能性。

关键功能性困难重重：

以外科医生为核心人物的护理可以强化关节炎糖尿病的治果，而且具备出本经济功能性 1

非布司他在关节炎和心甲状腺哮喘糖尿病中会应谨慎适用 2

IL-1β抗病毒康纳单抗可以防范关节炎发作而不改变血浆尿素水平 3

关节炎的负责管理建议

序号

推荐意见

1

医疗卫生技术人员均需包括医疗卫生关乎反馈，作准备糖尿病文化教育工作

医疗卫生技术人员适用利尿病学会血浆尿素建议进行时达标治临床，进而包括适当的关节炎负责管理

应付糖尿病对哮喘的说法，并向他们包括有关关节炎的功能性质、主因、类似于之处、后果和治临床方案的反馈

2

分析关节炎的严重高度和出血

关节炎的严重高度可以通过关节炎盆的共存或影像学上的崩坍来分析

对糖尿病、糖尿病、慢功能性肾脏哮喘、心甲状腺哮喘、肥胖等共病应进行时筛查和合适治临床

3

设定血浆尿素浓度的最终目标

一般糖尿病 6u2009mg/dl

关节炎盆关节炎、崩坍功能性关节炎糖尿病 5 mg/dl

4

开始降于尿素治临床

根据共存的出血并不需要减少尿素治临床和在在治临床的剂量

适用别嘌呤醚作为中卫治临床

非布司他治临床同时共存心甲状腺哮喘的糖尿病均需要谨慎

必要糖尿病对显然在开始减少尿素治临床期间经常功能性频发的关节炎发作有防范措施，有防范关节炎发作的行动计划

5

受控血浆尿素和校准尿素治临床以在短期内

每月受控血浆尿素，直到在短期内

经常功能性的随访糖尿病显然更进一步坚持治临床

必要降于尿素治临床必要

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

以下内容：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞会激素是 RA 潜在的靶向治临床种系统

多年来细胞会激素长期以来是人类所学的中间地带，但在依然的十年中会，我们日渐意识到细胞会人类所总能量学在可调病原体细胞会功能方面的益处。2018 年的更进一步研究者仍然忽略细胞会激素是类利尿肌腱炎的潜在治临床抗癌药物。

如何通过新陈激素来调控发炎的呢？前面我们来看类利尿肌腱炎 (RA) 中会细胞会激素可调基质和病原体细胞会的发炎过程，如下所示所示。己糖酪氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 特异功能性 RA 肌腱出纤维细胞会都为滑鞘细胞会的波及功能性。通过苹果酸肽 GPR91 吸取的苹果酸抑制肺脏细胞会的甲状腺生出，通过低氧抑制位点 1α(HIF1α) 可调甲状腺肺脏介素 (VEGF) 生出。浆细胞会白血球会中会灭活细胞会内化学合出酶酪氨酸 3β(GSK3β) 加剧激酶和硫酸一氧化氮上升，活功能性氧生出上升，线粒体鞘电位上升，线粒体关乎鞘的形出。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键功能性困难重重：

出纤维细胞会都为滑鞘细胞会时是激酶，表达出来大量己糖酪氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，特异功能性其波及表同型；绕过 HK2 是一种一新治临床策略 1

通过苹果酸肽 GPR91 排泄的苹果酸抑制肺脏细胞会的甲状腺生出表同型，通过低氧抑制位点 1α特异功能性甲状腺肺脏介素分泌，加剧迁移、波及和甲状腺萌芽上升 2

在类利尿功能性肌腱炎和冠状动脉哮喘中会，细胞会内化学合出酶酪氨酸 3β种系统特异功能性依赖内质网到线粒体海上运输矿物质，白血球会的激素社会活动上升 3

以下内容：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发作更进一步中会动物细胞会组的依赖功能性

系统地心绞痛（SLE）是多器官自身病原体哮喘的突显，它是由宿主部署种系统的过度活化和对最基本的生命组出部分的病原体识别引来。在 2018 年，排泄病原体和候选细菌的亢进兼并出为 SLE 发作更进一步中会最中间地带的关键功能性困难重重。

关键功能性困难重重：

在皮肤癌易感小鼠和系统地心绞痛 (SLE) 糖尿病亚群中会，细菌从肠道转回到甲状腺，显然驱动干扰素关乎突变的表达出来和自身抗原的造成了 1

对核糖体 Ro60 的原始酵母菌共栖共同点物进行时病原体启动时，可使易感个体造成了病理自身病原体和哮喘关乎的自身病原体 2

与干燥综合征糖尿病类似于，SLE 糖尿病排泄肠道多都为功能性依赖于；即便如此，这两组糖尿病的口腔肠道组出有更是大差异 3

前面是显然引来 SLE 发作的感染功能性人类所更进一步示意所示：在肥胖症人群中会，排泄外围完好，由多种种群组出的排泄肠道处于动态恒定平衡状态。频发明显的系统地心绞痛 (SLE) 显然与排泄肠道多都为功能性依赖于和排泄外围受损有关，从而加剧许多不同的肠道关乎的病原体亢进。酵母菌转回到引流病变和甲状腺可加剧芳基碳氢化合物肽 (AhR) 系统的激活、I 同型干扰素 (IFN) 关乎突变的表达出来上升以及自身抗原的造成了。后期排泄定植形出 B 细胞会库，并且更进一步动物细胞会群种群的恒定和对关乎自身病原体发作机理的人类所自身抗原的酵母菌直向共同点物的诱发。暴露于酵母菌直系共同点物可以造成了自身抗原（例如核糖核亚基 Ro60）的造成了。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

以下内容：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻下天然 Wnt 抗病毒来最佳化治临床

Wnt 接收器抑制种系统是目前用于骨质疏松的化学合出激素临床的最终目标。2018 年的研究者揭示了更是多关于诱发控制 Wnt 关乎接收器抑制的反馈，包括天然 Wnt 抑制依赖功能性更进一步和一新化学合出激素接收器移动式，可以用来克服局限功能性治临床促使的过关斩将。

关键功能性困难重重：

诱发 Wnt 抗病毒在骨中会的调升，这显然是抗包覆亚基临床的化学合出激素依赖功能性的游戏平台期主因，也显然是抗 Dickkopf 关乎亚基 1 临床的有限清热的主因 1-2

Wnt1 接收器移动式显然是一种一新低密度脂亚基肽关乎亚基 5 (LRP5) 独立的化学合出激素种系统 3

直到今日认为鞘一硫酸氮醚-1-磷酸酯是多肽位点，今日显然是抗吸取治临床的抗癌药物 4

针对经典 Wnt 接收器抑制的临床促使的过关斩将有很多：针对低密度脂亚基肽关乎亚基 5 (LRP5) 特异功能性的 Wnt 接收器转导 (Wnt/LRP5 接收器转导) 的抗包覆剂治临床的初始剂量虽然是化学合出激素的，短时间造成了天然 Wnt 抗病毒的调升，并在在此之后相同剂量的治临床中会被可视。随着时间的推移，这种调升抑制依赖功能性了治临床的化学合出激素依赖功能性，加剧「治临床游戏平台」。2018 年确定了包含 Wnt 接收器转导和鞘一硫酸氮醚-1-磷酸酯接收器种系统在内的化学合出（或半化学合出）接收器种系统。这些种系统是否受到天然 Wnt 抗病毒调升的限制由此可知不清楚。攻下 Wnt 抗病毒调升的其他步骤是绕过多种抗病毒或引入无治临床期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

以下内容：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-依赖功能性 JAK 抗病毒时代的到来

Janus 酪氨酸（JAK）抗病毒（jakinibs）通过大量细胞会位点靶向河段接收器抑制，可适当治临床自身病原体功能性哮喘和利尿功能性哮喘。今日仍然研发出一新 JAK 抗病毒，可以依赖功能性抑制依赖功能性个体 JAK 细胞会种系统，仅有更是窄细胞会位点对光，但这些抗病毒与现有药物相比如何？

关键功能性困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 依赖功能性抗病毒，在银屑病肌腱炎的治临床中会显著，且并未一连串的耐用功能性问题 1

酮类类抗炎药无效的强直功能性脊柱炎糖尿病使用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验验证依赖功能性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中会的适当功能性 3-4

以下内容：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

总编： 高薇